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睾酮经皮给药系统的研究与临床应用
发布时间:2015-02-15

        睾酮(testosterone, TS)是一种19碳甾体化合物,主要由睾丸细胞所分泌,每天正常的分泌量为3-10mg。睾酮是雄性激素中活性最高的成份,在正常男性的生长发育中发挥着重要的作用,维持着男性很多特性,如肌肉的质量与力量、骨的重量、性能力、精子发育等。女性体内也有少量的雄激素睾酮,由卵巢及肾上腺皮质合成,每天正常的分泌量为300 μg。睾酮对女性的青春期发育、性功能、骨密度、肌肉的质量、红细胞生成、认知能力、心情等方面也有着很大的影响。因此,保持适当的激素水平是维持机体正常功能的必要条件;而在激素缺乏的状态下,能够补充精准、适量的激素,是药剂学面临的挑战之一。临床上睾酮主要用于治疗雄激素缺乏症,在男性中用于男性性机能减退症的替代疗法,在女性中主要是结合雌二醇用以绝经后的性心理障碍治疗。近年来,随着睾酮经皮给药制剂的出现,克服了口服、肌注时出现的不足(表1),更好地满足了治疗雄激素缺乏症的要求。
1 睾酮产品不同给药方式的相关情况
Table 1 The correlative information of testosterone pharmaceutics with different medication
产品
给药方式
剂量
生物利用度
不足
Pantestone®
口服
 
40mg/day,
一天3~4次
血药浓度不规则,药动学表明体内外个体差异明显
睾酮首过效应明显,需经过修饰才能使用
Androtardyl®
肌注
 
250mg
单剂量注射250mg10小时后才能到达最大血药浓度
在注射部位较痛及产生肿块
Testopel pellets®
皮下埋植
6×100mg
or 3×200mg
依靠埋植剂表面的溶解后符合零级反应吸收,刚开始浓度较高,在之后的几个月中慢慢减小
需经过皮下埋植小手术,出现局部的不良反应,如出血或者感染
Androderm®
透皮
2.5mg/24hour
5mg/24hour
恒定的血药浓度
出现局部的皮肤反应
        经皮给药系统(transdermal drug delivery system, TDDS )是指在进入体循环产生全身或局部治疗作用的一类制剂。TDDS的优点表现为:(1)可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活;(2)可维持恒定的血药浓度和生理效应,减少胃肠给药的副作用;(3)延长有效作用时间,减少用药次数;(4)通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体差异,且患者可以自主用药,也可以随时停止用药。目前研究者们对睾酮经皮制剂的研究取得一定的进展,并已有了临床应用。
        在用于更年期症状的替代疗法及性机能减退症的睾酮制剂中,有口服睾酮片剂、睾酮注射剂、睾酮埋植剂、睾酮透皮制剂。其中睾酮透皮产品经历了由阴囊贴剂Testoderm®到非阴囊贴剂Androderm®到凝胶Testogel®的发展过程,都能满足睾酮每天的正常生理量及维持正常的血浆睾酮浓度,且生物利用度比其它传统剂型高,副作用小,更符合临床应用的要求。
        一、睾酮贴剂
        第一个睾酮的经皮给药制剂是贴剂Testoderm®——阴囊皮肤贴剂,分别有两种规格40及60cm2,含有10-15mg睾酮,每天释放量为4-6mg。但由于阴囊皮肤中含5α-还原酶,可催化睾酮转化为二氢睾酮,超过人体生理水平,诱发前列腺肥大;且用前需要对阴囊进行刮毛处理,影响了可接受性;当阴囊没有足够的表面积时,此贴剂应用亦受阻碍。在阴囊贴剂的基础上,接着出现了睾酮的第一个非阴囊经皮给药制剂——Androderm®贴剂,用于男性性机能减退的替代治疗,贴于腹部、背部或者上臂。也有研究表明,睾酮贴剂结合雌二醇使用,能明显改善女性自然绝经或者手术绝经后的性心理障碍。一项睾酮贴剂(不结合雌二醇)研究中,睾酮的每天透过量为300μg,能改善女性性心理障碍。上述贴剂常见的不良反应是局部皮肤反应,如暂时性的轻微红斑。
        二、睾酮凝胶剂
        在贴剂的基础上,出现了睾酮经皮凝胶(Testogel® 、Testim®)用于迟发型性机能减退的病案中,能有效地增加血浆睾酮水平,可改善机体功能,包括性功能。在美国有用于女性性心理障碍的凝胶产品,最常见的是Tostrelle Gel。凝胶剂的使用不足为:用量大,涂布面积大,可能会污染到接触的人。
        三、睾酮喷雾剂
        为了克服贴剂和凝胶剂的不足,澳大利亚阿科鲁克斯(Acrux)公司研发了定量透皮喷雾释药技术平台,由3部分组成:(1)专利技术制成的喷雾器,使用简便,含量准确,剂量调节灵活;(2)无贴片的贴片型储存,在皮内形成不可见的储库;(3)ACROSS增透剂,可让药物快速通过皮肤。其使用方法简便:只需采用一个手拿的敷料器,在皮肤上喷洒快干易用的药物。三期临床结果表明,心情、性欲望及性能力均比用之前的状态明显改进,且没有发生治疗时严重的不良反应事件,能保持皮肤完好的情况。
        目前,世界透皮释药系统正以15%的年增长率发展,从现阶段睾酮在整个透皮市场中所占的比例来看,睾酮经皮给药系统有很大的发展空间。其中,应用于男性性机能减退症较为成熟;其应用于女性性心理障碍方面的研究也得到了越来越多的关注。随着定量透皮喷雾释药技术的发展,以及脂质体、微乳等作为载体技术或一些物理方法(如离子导入法、微针等)与药剂学方法的结合,必将进一步推动睾酮透皮给药系统的研究和应用。
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